Dostępna literatura kliniczna wskazuje na szeroki zakres występowania i rozpowszechnienia rdzeniowego zaniku mięśni. W Stanach Zjednoczonych szacowana częstość występowania tej choroby wynosi od 8,5 do 10,3 na 100 000 żywych urodzeń.2-4
W Europie roczna częstość występowania różni się znacznie w zależności od kraju i typu choroby. Globalna roczna częstość występowania na 100 000 żywych urodzeń mieściła się w przedziale od 3,5 do 7,1 dla typu I, od 1,0 do 5,3 dla typu II oraz od 1,5 do 4,6 dla typu III.15
U dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni degeneracja neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym skutkuje zanikiem mięśni szkieletowych i osłabieniem, często dotykającym kończyn. Wpływ choroby na mięśnie odpowiedzialne za oddychanie i przełykanie jest bardziej zróżnicowany.1,2
Komórki dolnego neuronu ruchowego, zlokalizowane w rdzeniu kręgowym, są ważnymi komórkami uczestniczącymi w funkcjach motorycznych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).5
Rdzeniowy zanik mięśni nie wpływa na zdolności poznawcze. Podczas diagnostyki dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni wykazują często szybką i wyraźną reakcję na bodźce, co kontrastuje z ich ogólnym osłabieniem.2
Warunkowany genetycznie niedobór leżący u podstaw rdzeniowego zaniku mięśni został dokładnie scharakteryzowany.
Gen SMN1 jest odpowiedzialny za produkcję białka SMN (survival motor neuron), które jest produkowane w znacznych ilościach w rdzeniu kręgowym, gdzie odpowiada za przeżycie neuronów ruchowych.1,3
Pacjent chory na rdzeniowy zanik mięśni jest homozygotą pod względem mutacji lub delecji genu SMN1, dlatego występuje u niego niedobór białka SMN, co z kolei prowadzi do obumierania neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym.6,8
Niemal wszyscy ludzie, wliczając w to chorych na rdzeniowy zanik mięśni, mają dodatkowo gen będący niemal identyczną kopią SMN1, znany jako SMN2 (survival motor neuron 2)2,9
- Gen SMN2 ma niemal identyczną sekwencję, jak SMN1. Różni się od niego jedynie 5 nukleotydami.6
- Jednakże zamiana nukleotydu z C na T w pozycji 6 genu SMN2 powoduje powstanie eksonowej sekwencji wyciszającej (ESS), która skutkuje pominięciem eksonu 7 w trakcie transkrypcji.2
- W efekcie na bazie genu SMN2 produkowana jest skrócona, niefunkcjonalna i ulegająca szybkiej degradacji wersja białka SMN.2
Jedynie około 10% transkryptów genu SMN2 skutkuje powstaniem białka SMN o pełnej długości, przez co pacjent nie ma go wystarczająco dużo, aby jego neurony ruchowe w OUN nie ulegały obumieraniu.2
Liczba kopii genu SMN2 jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia ciężkości rdzeniowego zaniku mięśni
Pacjenci chorzy na rdzeniowy zanik mięśni różnią się od siebie liczbą kopii genu SMN2 , a ci mający więcej kopii genu SMN2 cierpią na łagodniejszą postać choroby:2
- Więcej niż 95% pacjentów cierpiących na rdzeniowy zanik mięśni ma przynajmniej 1 kopię genu SMN2
- Około 80% pacjentów cierpiących na rdzeniowy zanik mięśni typu I ma 1 lub 2 kopie genu SMN2
- Około 82% pacjentów cierpiących na rdzeniowy zanik mięśni typu II ma 3 kopie genu SMN2
- Około 96% pacjentów cierpiących na rdzeniowy zanik mięśni typu III ma 3 lub 4 kopie genu SMN2
Liczba kopii genu SMN2 jest związana ze stopniem ciężkości choroby, ale nie można go na jej podstawie przewidzieć, przez co decyzje dotyczące konkretnego przypadku nie powinny być podejmowane jedynie w oparciu o liczbę kopii genu.10,11 |
|
PIŚMIENNICTWO
1. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120–2133. 2. Darras BT, Royden Jones H Jr, Ryan MM, De Vivo DC, eds. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach. 2nd ed. London, UK: Elsevier; 2015. 3. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Arch Neurol. 2011;68(8):979–984. 4. Dane własne. Biogen Inc, Cambridge, MA. 5. Islander G. Anesthesia and spinal muscular atrophy. Paediatr Anaesth. 2013;23(9):804–816. 6. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995;80(1):155–165. 7. Ogino S, Wilson RB. Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics. Expert Rev Mol Diagn. 2004;4(1):15–29. 8. Genetics Home Reference. SMN1. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMN1. Publikacja: 20 kwietnia 2016 r. Dostęp: 25 kwietnia 2016 r. 9. Swoboda KJ. Romancing the spliceosome to fight spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2014;371(18):1752–1754. 10. TREAT-NMD. Diagnostic testing and care of new SMA patients. http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/standardsofcare/sma/english/sma_soc_en.pdf. Dostęp: 10 maja 2016 r. 11. Butchbach ME. Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci. 2016;3:7. 12. Prior TW, Krainer AR, Hua Y, et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene. Am J Hum Genet. 2009;85(3):408–413. 13. Burnett BG, Crawford TO, Sumner CJ. Emerging treatment options for spinal muscular atrophy. Curr Treat Options Neurol. 2009;11(2):90–101. 14. Monani UR. Spinal muscular atrophy: a deficiency in a ubiquitous protein; a motor neuron-specific disease. Neuron. 2005;48(6):885–896. 15. Jones C. PP09.1 – 2352: Systematic review of incidence and prevalence of spinal muscular atrophy (SMA). European Journal of Paediatric Neurology. 2015, 19, Supp 1: S64–S65.
Ze względu na swoją potencjalną rolę w modyfikowaniu stopnia ciężkości choroby, gen SMN2 jest wykorzystywany w terapiach eksperymentalnych.14
Zobacz badania kliniczne